Gli stimoli infiammatori inducono la perdita di eparan solfato dalle cellule endoteliali suine arteriose ma non venose, portando a risposte proinfiammatorie e procoagulanti differenziali

Aug 25, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 4483 (2023) Citare questo articolo

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La disfunzione endoteliale è un evento precoce di danno vascolare definito da un fenotipo delle cellule endoteliali (EC) proinfiammatorio e procoagulante. Sebbene la distruzione del glicocalice endoteliale sia associata al danno vascolare, non è noto come i vari stimoli infiammatori influenzino il glicocalice e se le cellule arteriose e venose rispondano diversamente. Utilizzando un sistema microfluidico a canale rotondo 3D abbiamo studiato il glicocalice endoteliale, in particolare l'eparan solfato (HS), sulle EC arteriose e venose suine. L'espressione di eparan solfato (HS)/glicocalice è stata osservata già in condizioni statiche sulle EC venose mentre era flusso-dipendente sulle cellule arteriose. Inoltre, l’analisi della risposta dell’HS/glicocalice dopo la stimolazione con segnali infiammatori ha rivelato che gli EC venosi, ma non quelli arteriosi, sono resistenti alla diffusione dell’HS. Questo risultato è stato osservato anche su vasi suini isolati. La persistenza dell'HS sulle EC venose ha impedito la deposizione del complemento e la formazione di coaguli dopo la stimolazione con il fattore di necrosi tumorale α o il lipopolisaccaride, mentre dopo l'attivazione xenogenica non è stata osservata alcuna protezione mediata dal glicocalice. Al contrario, la diffusione dell’HS sulle cellule arteriose, anche senza un insulto infiammatorio, è stata sufficiente a indurre un fenotipo proinfiammatorio e procoagulante. I nostri dati indicano che la risposta dimorfica delle EC arteriose e venose è parzialmente dovuta alle distinte dinamiche HS/glicocalice, suggerendo che i disturbi tromboinfiammatori arteriosi e venosi richiedono terapie mirate.

Le cellule endoteliali (EC) costituiscono il rivestimento interno dei vasi sanguigni e sono cruciali per la regolazione dell'omeostasi vascolare, nonché per il mantenimento di un fenotipo vascolare antinfiammatorio e anticoagulante1. Nei disturbi vascolari questa omeostasi è disturbata a causa della disfunzione endoteliale2,3 che porta alla perdita dell'integrità vascolare e all'aumento della permeabilità4, a un ridotto rilascio di agenti vasoattivi come l'ossido nitrico (NO)5, nonché a cambiamenti nella trombogenicità6 e nell'espressione di superficie molecole di adesione che influenzano le interazioni dei leucociti7,8. La disfunzione endoteliale è fortemente associata alla perdita del glicocalice endoteliale, uno strato protettivo di proteine ​​e zuccheri che ricopre la superficie luminale delle EC9. I componenti principali del glicocalice endoteliale sono i proteoglicani, come i sindecani, ricchi di catene laterali di glicosaminoglicani, come l'eparan solfato (HS)10. Molte proteine ​​plasmatiche regolatrici, come l'antitrombina III (ATIII), l'inibitore C1 o il fattore H, hanno domini di legame HS11,12,13 attraverso i quali interagiscono con il glicocalice. Il legame del fattore H, proteina regolatrice del complemento, alle superfici cellulari tramite glicosaminoglicani è fondamentale per proteggere dall'eccessiva attivazione del complemento14. D'altro canto, il legame di ATIII al glicocalice endoteliale ne potenzia l'attività inibitoria nei confronti della proteina della coagulazione Fattore XIa, bloccando così l'attivazione della cascata della coagulazione15. Inoltre, è stato suggerito che il glicocalice formi uno scudo non aderente sulla superficie delle EC che inibisce l'eccessiva adesione dei leucociti, riducendo così la trasmigrazione dei leucociti e l'infiammazione dei tessuti16. Pertanto, il glicocalice endoteliale, in particolare l’HS, svolge un ruolo cruciale nella regolazione dell’omeostasi vascolare mantenendo un ambiente antinfiammatorio e anticoagulante. La perdita del glicocalice endoteliale è stata descritta in molti disturbi17. Ad esempio, la disfunzione endoteliale concomitante con fattori di rischio cardiovascolare come ipertensione, diabete e obesità, è direttamente collegata alla perdita di glicocalice endoteliale dalla superficie cellulare, all'aumento degli eventi trombotici e alla progressione della malattia18.

La perdita di glicocalice si verifica anche durante il trapianto, dove è associata a una scarsa sopravvivenza del trapianto e al rigetto dei tessuti19. Ciò è in parte dovuto agli alti livelli della citochina proinfiammatoria TNFα20,21 che sovraregola gli enzimi proteolitici, come l'eparanasi e la metalloproteinasi di matrice 9 (MMP9), che scindono i proteoglicani e l'HS dalla superficie cellulare causando disturbi dell'integrità vascolare e rigetto vascolare22,23. Recentemente, a causa della carenza di donatori di organi umani, la ricerca ha concentrato la sua attenzione sullo xenotrapianto, il trapianto di tessuti o organi tra due specie diverse. I maiali sono attualmente considerati i donatori di organi più promettenti. Nello xenotrapianto, gli anticorpi riceventi preformati, mirando ai residui di zucchero sulla superficie delle CE porcine del donatore, inducono la perdita di glicocalice, la deposizione del complemento e la disfunzione endoteliale, culminando infine nel rigetto dell'organo24,25,26.