ReCode, Vertex e 4DMT cercano di aiutare i pazienti con fibrosi cistica non trattata

Mar 12, 2023

Pubblicato: 05 giugno 2023 Di Ashley P. Taylor

Nella foto: un ragazzo con una maschera di ossigeno/iStock, Anastasia Dobrusina

I quattro farmaci per la fibrosi cistica di Vertex approvati dalla FDA, una volta autorizzati per persone di tutte le età, possono potenzialmente trattare la causa alla base della malattia fino al 94% dei pazienti, secondo la Cystic Fibrosis Foundation, un'organizzazione no-profit dedicata alla cura della malattia. Ciò lascia il 6% dei pazienti con un bisogno insoddisfatto.

Una malattia genetica, la fibrosi cistica (CF), è causata da mutazioni nel gene del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), che determinano una proteina CFTR insufficiente o difettosa nelle cellule. Le persone affette da FC ereditano due copie mutate del gene CFTR, una da ciascun genitore. La mancanza di un canale del cloruro CFTR ben funzionante rende il muco denso e appiccicoso, che può ostruire le vie aeree e portare a infezioni, infiammazioni, insufficienza respiratoria e morte.

I farmaci per la fibrosi cistica attualmente disponibili, chiamati modulatori CFTR, sono progettati per legarsi e correggere la proteina CFTR aberrante, ha affermato Jennifer Taylor-Cousar, che tratta la fibrosi cistica negli adulti e nei bambini presso la National Jewish Health di Denver, in Colorado, e coautrice di una revisione del 2023. articolo sulle terapie modulatrici.

Un tipo di modulatore del CFTR, chiamato correttore, si lega al CFTR e migliora l'elaborazione, il ripiegamento e il trasporto delle proteine ​​alla membrana cellulare. Un altro tipo, i potenziatori, allungano il tempo che il canale ionico CFTR trascorre nella sua posizione aperta in modo che possano passare più ioni.

La Cystic Fibrosis Foundation (CFF) stima che circa il 6% dei pazienti affetti da fibrosi cistica non producono alcuna proteina CFTR, lasciandoli senza un trattamento approvato.

"[Quei pazienti] non producono alcuna proteina CFTR, quindi non ci sono proteine ​​da correggere, né proteine ​​da potenziare", ha detto a BioSpace Heather Clark, responsabile della gestione del programma presso ReCode Therapeutics.

Per trattare questi pazienti rimanenti, le aziende utilizzano tre approcci principali per aiutare le cellule a produrre CFTR. Jane Davies, professoressa di Respirologia Pediatrica e Medicina Sperimentale presso il National Heart and Lung Institute dell'Imperial College di Londra, ha detto a BioSpace.

Alcuni, tra cui Vertex e ReCode, stanno sviluppando trattamenti con RNA messaggero (mRNA) che le cellule polmonari possono utilizzare per produrre proteine ​​CFTR funzionali. Altri, tra cui 4DMT, stanno sviluppando terapie geniche per introdurre versioni funzionanti del gene CFTR nei nuclei delle cellule. ReCode sta anche lavorando su trattamenti basati sull’editing genetico.

Gli approcci di modifica genetica al trattamento della fibrosi cistica sono ancora in fase preclinica, ha affermato Davies, che ha consigliato e condotto studi clinici sui modulatori Vertex CFTR e ha anche consigliato ReCode.

Le terapie a base di mRNA mirano a trattare la fibrosi cistica fornendo alle cellule il modello di mRNA per produrre il proprio CFTR, ha detto a BioSpace il CEO di ReCode, Shehnaaz Suliman. Per colpire i polmoni, la terapia sperimentale con mRNA di ReCode viene somministrata per inalazione e confezionata in una nanoparticella lipidica (LNP) che include una molecola lipidica aggiuntiva per dirigere l'LNP ai polmoni, ha detto Suliman. ReCode fa questo con il suo lipide SORT (selective organ targeting).

Vertex sta anche lavorando a un trattamento con mRNA inalato per la fibrosi cistica, VX-522, sviluppato attraverso una collaborazione del 2016 con Moderna. Moderna ha iniziato ad arruolare adulti con varianti CFTR che non rispondono ai modulatori in uno studio clinico di Fase I a febbraio.

La principale distinzione tra i due approcci è che il candidato di ReCode è confezionato in LNP contenenti lipidi SORT, ha affermato Suliman, aggiungendo che il vantaggio principale qui risiede nella capacità di prendere un tradizionale LNP a quattro componenti, che è quello utilizzato nel Vertex -Programma Moderna e collega il lipide SORT. Vertex ha rifiutato di commentare i programmi di ReCode.

Gli approcci di terapia genica alla fibrosi cistica comportano l'introduzione del gene CFTR corretto nei nuclei delle cellule, solitamente utilizzando un vettore virale, ha affermato Taylor-Cousar. Alcune terapie geniche integrano il gene funzionante nel genoma, mentre altre no.

La terapia genica sperimentale di 4DMT, 4D-710, consiste nel gene CFTR contenuto in un vettore del virus adeno-associato (AAV). L'azienda ha utilizzato l'evoluzione diretta nei primati per sviluppare un capside virale che potesse penetrare nel muco nei polmoni per raggiungere le cellule bersaglio, ha detto a BioSpace David Kirn, CEO. Ha aggiunto che l’evoluzione diretta dell’AAV prevede la generazione di mutazioni nei geni del capside per creare una libreria di varianti del capside, selezionando le varianti con le proprietà desiderate e ripetendo questo processo secondo necessità.