Lo studio supporta la dose terapeutica utilizzata nei giovani nello studio Sanfilippo di tipo B

Aug 09, 2023

Lo studio supporta la dose terapeutica utilizzata nei bambini nello studio Sanfilippo di tipo B

di Lindsey Shapiro, Ph.D. | 1 giugno 2023

Un nuovo studio ha scoperto che la tralesinidasi alfa, una terapia sperimentale di sostituzione enzimatica per le persone con la sindrome di Sanfilippo di tipo B, è sicura e ha mostrato una buona distribuzione cerebrale nei primati non umani, in particolare nelle scimmie cynomolgus.

Il trattamento è stato ugualmente ben tollerato indipendentemente dalla dose, dalla durata dell’infusione o dalla formulazione.

Secondo gli scienziati, i risultati nel complesso supportano il regime di dosaggio utilizzato per i bambini affetti da Sanfilippo di tipo B in un recente studio clinico di fase 1/2 (NCT02754076) e nella sua fase di estensione in aperto in corso (NCT03784287). I pazienti pediatrici coinvolti in tale studio vengono trattati con tralesinidasi alfa una volta alla settimana.

Nella nuova ricerca, "sono state utilizzate scimmie giovani di età compresa tra 11 e 14 mesi, che è una finestra di età rilevante, poiché i pazienti pediatrici sono stati inclusi in studi clinici con [tralesinidasi alfa]", hanno scritto gli scienziati.

Lo studio "Sicurezza, farmacocinetica e distribuzione nel sistema nervoso centrale della tralesinidasi alfa somministrata tramite infusione intracerebroventricolare a scimmie cynomolgus giovani" è stato pubblicato su Toxicology Reports.

Nel Sanfilippo di tipo B, una molecola chiamata eparan solfato si accumula fino a livelli tossici all'interno delle cellule. Ciò si verifica a causa di mutazioni genetiche che portano a una carente produzione di alfa-N-acetil-glucosaminidasi (NAGLU), un enzima coinvolto nella scomposizione dell'eparan solfato.

Le cellule nervose e altri tipi di cellule nel cervello sono particolarmente sensibili agli effetti tossici dell'eparan solfato e, pertanto, i pazienti sperimentano una forma di demenza infantile caratterizzata da sintomi comportamentali e regressione dello sviluppo.

Conosciuta anche come AX 250, la tralesinidasi alfa è una terapia sperimentale di sostituzione enzimatica che fornisce ai pazienti una versione di NAGLU prodotta in laboratorio, apportata con alcune modifiche per facilitarne l'assorbimento da parte dei giusti compartimenti cellulari.

Viene somministrato mediante infusione intracerebroventricolare (ICV) – un'infusione direttamente nelle cavità piene di liquido nel cervello – tramite un dispositivo impiantato nel cranio. Questa modalità di somministrazione consente di distribuire efficacemente la terapia nel cervello.

Originariamente sviluppata da BioMarin Pharmaceutical, la tralesinidasi alfa è ora di proprietà di Allievex, un'azienda con sede nel Massachusetts. Supportata da studi preclinici su modelli cellulari, di topo e di cane, la terapia è ora in fase di sperimentazione su bambini affetti da Sanfilippo di tipo B.

Ora, i ricercatori di BioMarin e Allievex hanno cercato di saperne di più sulla sicurezza e sulla distribuzione nel cervello della tralesinidasi alfa quando somministrata a varie dosi e velocità di infusione nei primati non umani giovanili: le scimmie.

Attraverso una serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che la tralesinidasi alfa – alle dosi di 8, 24 o 73 mg – era ben tollerata senza segnali di sicurezza degni di nota. La terapia è stata somministrata come singola infusione di ICV o come infusioni una volta settimanali per un periodo di cinque settimane.

I ricercatori hanno notato che la terapia era altrettanto ben tollerata se somministrata come infusione standard, somministrata lentamente nell’arco di quattro ore, o come infusione di cinque minuti. Quell’infusione più breve, chiamata bolo, eroga la stessa quantità di farmaco in un periodo di tempo molto più breve.

Infine, i ricercatori hanno esaminato gli effetti di due nuove formulazioni della terapia, ciascuna utilizzando un veicolo diverso per trasportare il farmaco nell'organismo. Entrambi sono stati ben tollerati.

L’infusione di ICV è stata associata ad aumenti della conta dei globuli bianchi nel liquido cerebrospinale (CSF), il fluido che riempie le cavità in cui viene infusa la tralesinidasi alfa. Tali cellule aumentavano con l’aumento delle dosi di tralesinidasi alfa, ma sono state osservate anche negli animali trattati con un placebo (solo veicolo).

Sono state osservate alcune lesioni cerebrali lungo l'area in cui è stato posizionato il tubo (catetere) che eroga l'infusione di ICV. Anche altri cambiamenti cellulari erano associati al posizionamento del catetere. Questi includevano infiltrazione di cellule immunitarie, infiammazione, cicatrici, morte dei tessuti e sangue coagulato.